Novità in campo terapeutico

Antivirali e funzionalità dei CD4

Una delle più interessanti novità emerse nella Retroconference, la conferenza mondiale sui retrovirus, è la possibilità di ricostruire attraverso le attuali terapie con gli inibitori della proteasi, un sistema immunitario integro e perfettamente funzionante anche nelle persone in AIDS conclamato.
Fino a ieri si pensava che i CD4 che venivano prodotti con le terapie a tre o quattro aniretrovirali fossero unicamente CD4 memory, cioè CD4 già 'marcati' dalle precedenti infezioni e funzionanti per queste, ma inutili in caso di nuove infezioni. Ad esempio se da bambino ho avuto il mughetto, i miei CD4 funzioneranno ancora contro l'agente patogeno del mughetto, ma se vengo a contatto con un nuovo agente patogeno, ad esempio quello della toxoplasmosi, i miei CD4 non saranno in grado di riconoscerlo e contrastarlo.
Infatti i linfociti T helper che possono attivarsi contro una nuova infezione sono solamente i CD4 naïve, cioè puri, non ancora marcati per una particolare infezione.
I CD4 naïve sono prodotti dal timo (da qui il nome 'linfociti T'), una ghiandola che abbiamo all'altezza del plesso solare che però negli adulti, sia sieropositivi che non, è atrofizzata.
Nonostante ciò i ricercatori hanno scoperto che nel momento in cui i CD4 aumentano per effetto dei cocktail di farmaci antivirali, tra i nuovi linfociti si trovano anche i linfociti CD4 naive.
Attualmente non si è ancora scoperto da dove vengano questi CD4, dal momento che fino ad oggi si pensava che fosse solamente il Timo a produrli.
Ma questo è un problema dei ricercatori, la cosa fondamentale è che queste cellule ci siano, perchè ricostituendosi i CD4 naive, si ha la possibilita di riottenere un sistema immunitario integro e perfettamente funzionante.

Ricercatori e terapeuti sono molto ottimisti in questo momento, e per la prima volta si è parlato di possibilità di sieroconversione, cioè di guarigione completa. Ma questa è ancora una possibilità teorica.

Attenti alle resistenze

Sembra che diventando resistenti a un inibitore virale si diventi contemporaneamente resistenti all'intera classe di farmaci.
Quindi bisogna tenere sempre la carica virale a livelli irrilevabili, perché più alta è la carica virale, più il virus si replica e maggiore è la possibilità che insorgano resistenze. Infatti ogni volta che il virus si replica il suo patrimonio genetico viene riassemblato e nel momento in cui viene riassemblato si verificano degli errori che modificano il virus e modificandosi diventa maggiore la probabilità che si produca un nuovo virus su cui i farmaci non hanno effetto.
E' una base dell'evoluzione: 'Sbagliando si impara'.
Solo che al contrario del virus a noi non conviene più sbagliare, perché rischiamo di 'bruciarci' la possibilità terapeutica.
La raccomandazione è quindi di seguire scrupolosamente la posologia, gli orari di somministrazione e le dosi. Non cambiare mai i dosaggi né gli orari di somministrazione senza aver prima consultato l'infettivologo, seguire i consigli del medico per quanto riguarda la dieta (farmaci a stomaco pieno o vuoto, tipi di cibi da assumere, ecc..) e non assumere alcun tipo di farmaco o droga senza il consenso del medico. La carica virale deve essere sempre irrilevabile; altrimenti bisogna subito cambiare terapia.

Nuova formulazione Saquinavir

Il Saquinavir è l'antiretrovirale più tollerabile nella classe degli IP (inibitori della proteasi). Il problema della formulazone attuale è che questo farmaco è poco assorbito e quindi rischia di essere inefficace o efficace solo parzialmente ed è quindi pericolosa per la possibilità che nsorgano resistenze. Negli Stati Uniti è già disponibile in una nuova formulazione, otto volte più assorbita della attuale.
E' importante che questa nuova formulazione sia disponibile al più presto anche in Italia, perchè la formulazione attuale è sconsigliata a livello internazionale (nonostante in Italia l'Invirase, formulazione attuale del Saquinavir, sia la più prescritta). Il nuovo farmaco si chiama Fortovase.
Per chi si cura con l' Invirase il consiglio è di assumerlo sempre a stomaco pieno insieme a cibi grassi e succo di pompelmo, che ne aumenta l'assorbimento.

Inibitori dell'integrasi

Agli inibitori della trascrittasi e della proteasi stanno per aggiungersi nuovi inibitori. Si chiamano inibitori dell'integrasi, un altro enzima del   virus HIV fondamentale per la sua replicazione.L'integrasi è usata dal virus per integrare i sui geni con quelli della cellula ospite. Attualmente si sta sperimentando un inibitore dell'integrasi che si chiama Zintevir , è in fase I/II in un protocollo di sperimentazione negli Stati Uniti e speriamo di vederlo presto approvato e soprattutto efficace.

Viracept (nelfinavir) disponibile gratis per chi ne avesse bisogno

Il nuovo inibitore della proteasi è gia disponibile per uso compassionevole. Sarà inserito a breve nel prontuario e quindi disponibile per tutti, ma attualmente è comunque disponibile nei casi in cui sono gia stati provati gli altri inibitori e non fanno effetto, oppure non sono tollerati.

Test per la resistenza ai farmaci

Presso l'ospedale S.Raffaele di Milano è possibile effettuare il test per verificare la resistenza ai farmaci. E' un pò come l'antibiogramma che si fa per gli antibiotici: il risultato è una tabella che evidenzia uno per uno i farmaci a cui siamo resistenti o meno. Il test è di due tipi: sul genotipo e sul fenotipo. Quello fenotipico consiste nel mettere un campione di sangue in alcune provette ciascuna delle quali contiene un dato inibitore (antivirale). Dopo quindici giorni si misura la carica virale in ogni singola provetta. Se la carica è aumentata si è resistenti. L'esame genotipico consiste in una mappatura dei singoli geni dell'HIV.

Segnalazione di diabete ed iperglicemia in pazienti trattati con inibitori della proteasi di HIV.

Diabete ed iperglicemia sono stati segnalati per tutti gli inibitori della proteasi attualmente disponibili in commercio: saquinavir (Invirase®), Ritonavir (Norvir®), Indinavir (Crixivan®) on in fase di studio (Nelfinavir). Sono stati riportati più di cento casi di di diabete mellito od iperglicemia in pazienti con con AIDS che ricevevano una terapia a base di inibitori della proteasi. Circa il 20% di questi casi si è verificato in pazienti già diabetici prima dell'inizio del trattamento; per questi pazienti è stata descritta un'alterazione dei livelli glicemici fino ad allora controllati.

Per alcuni pazienti è stata necessaria l'ospedalizzazione per l'insorgenza di chetoacidosi. In media il periodo intercorrente tra l'inizio della terapia con inibitori della proteasi e l'insorgenza della chetoacidosi è stato di circa ottanta giorni. Sono stati riprtati, comunque, casi precoci a soli quattro giorni dall'inizio della terapia. Alcuni casi di chetoacidosi sono stati riscontrati in soggetti non affetti da diabete prima dell'inizio della terapia, anche se non erano disponibili informazioni dettagliate sui livelli glicemici basali di questi pazienti.

Va tenuto presente che molti dei casi segnalati si sono verificati in pazienti con situazioni mediche complesse, alcune delle quali avevano richiesto l'utilizzazione di farmaci associati all'insorgenza di diabete mellito od iperglicemia.

Alcuni pazienti hanno richiesto, per il trattamento di questi eventi, o l'adozione di una terapia con insulina o con agenti ipoglicemizzanti orali o un aggiustamento delle rispettive dosi; circa il 50% ha interrotto la terapia a base di inibitori della proteasi a causa di questo evento avverso acuto.

In alcuni pazienti l'iperglicemia è persistita anche dopo la sospensione della terapia con l'inibitore della proteasi. Tra questi erano compresi soggetti di cui non era noto che fossero diabetici all'inizio della terapia.

Per ulteriori informazioni sull'argomento è possibile contattare il Dott. Marco Floridia - Istituto Superiore di Sanità - Laboratorio di virologia (fax 06/49387199 Tel 06/49903229).